Det har gått två år sedan Stuart flyttade in hos familjen Little. Men även om Stuart stortrivs, längtar han ändå efter att få en alldeles egen vän. Så när en skadad fågel vid namn Margalo plötsligt landar i Stuarts bil och berättar att hon hotas av den onde Falcon, låter Stuart henne flytta in hos familjen Little. Men då Margalo försvinner under mystiska omständigheter, ger sig Stuart och katten Snowbell ut på en halsbrytande och hårresande färd för att hitta henne och lösa mysteriet. Med buller och bång i en vansinnigt rolig underhållningsfilm för hela familjen är Stuart - den lilla hjälten med det stora hjärtat - tillbaka i ett nytt spännande äventyr. Tillsammans med katten Snowbell ger han sig ut i världen för att rädda sin nya vän från den onde Falcon. Liksom i den första filmen om Stuart Little ser vi GEENA DAVIS (The Long Kiss Goodnight) i rollen som fru Little. Herr Little spelas av HUGH LAURIE (The Piano Tuner) och deras son George av JONATHAN LIPNICKI (Jerry Maguire).