Följ med när familjen Little adopterar en charmig och djärv liten pojke vid namn Stuart (röst av Michael J. Fox) som är väldigt lik en mus. Herr och fru Little (Hugh Laurieoch Geena Davis) blir genast förtjusta i Stuart, men deras äldre son George (Jonathan Lipnicki) är mer tveksam. Medan Stuart försöker vinna sin nye brors hjärta med hjälp av modiga och vågade bragder slår sig familjens katt Snowbell (röst av Nathan Lane) ihop med ett gäng skumma katter som smider lömska planer för att få bort Stuart från huset - en gång för alla! Förstklassiga specialeffekter, skoj och galna upptåg gör detta till det största äventyr som en liten mus kan ha!