Handlingen utspelar sig 1957 och den här gången möter Dr. Jones kallblodiga ryssar från det kalla kriget – ledda av en dominatrix-liknande Irina Spalko — istället för nazisterna som han krossade som insekter i tidigare filmer. Återvänder återigen vid Dr. Jones sida gör Marion Ravenwood som Indys förälskelse i den första filmen. Mutt Williams kommer att dyka upp som Indys och Marions kärleksbarn.