I Beverly Hills bor chihuahua-hunden Chloe och är så bortskämd att hon bär juveler och knappt märker att chihuahua-hanen Papi står och tittar förälskat på henne. Men livet kommer inte alltid vara så lätt för världens mest bortklemade lilla hund.När hon kommer bort på en resa i Mexiko är hennes enda chans att hitta hem igen en främmande fårhunds hjälpsamhet. När Papi inser allvaret i situationen beger han sig söderut för att rädda sin käresta. På vägen plockar han upp en brokig samling medhjälpare i form av tre hundar, två människor, en listig råtta och en hispig leguan.