När en excentrisk professor (Jeff Goldblum) gör en upptäckt som skulle kunna ändra på maktbalansen mellan husdjur ger sig en oerfaren beaglevalp (med röst av Tobey Maguire) ut på ett avgörande uppdrag! Alec Baldwin, Susan Sarandon, Jon Lovitz, Charlton Heston och Sean Hayes lånar också sina röster till den här kampen mellan katter och hundar.