Appaloosa utspelar sig år 1882 i vilda västern i New Mexico och handlar om sheriffen Virgil Cole (Harris) och hans vice sheriff och partner Everett Hitch (Mortensen). De är kända för att bevara friden i de laglösa städerna som växer fram i det vilda landet. I det lilla gruvsamhället Appaloosa har den hänsynslösa och mäktige ranchägaren Randall Bragg (Irons) låtit sitt kriminella gäng ta över helt och hållet. När Appaloosas sheriff mördas kallblodigt anlitar man Cole och Hitch för att ställa mördaren inför rätta. När Cole och Hitch försöker skapa ordning med hjälp av såväl mod som vapen möter de Allison French (Zellwegger), en provocerande nykomling vars okonventionella sätt hotar att sabotera allt de har uppnått och förstöra det årtiondegamla kompanjonskapet mellan de två lagens män.